OncoGastroenterologia: Gastroenterologia Oncologica
Uno studio di fase 1 di incremento della dose ha mostrato che la combinazione di Adavosertib, Gemcitabina e radioterapia è apparsa sicura e potenzialmente efficace per i pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato di nuova diagnosi.
E' stata osservata una sopravvivenza globale ( OS ) significativamente più alta con il nuovo regime rispetto ai precedenti risultati dell'associazione Gemcitabina più radioterapia, il trattamento standard per il tumore del pancreas.
In un precedente studio di fase 1 di incremento graduale della dose era stato valutato Adavosertib ( AZD1775 ), un inibitore della chinasi Wee1, associato alla sola Gemcitabina.
Questo studio aveva stabilito 175 mg come dose massima tollerata di Adavosertib quando somministrato 2 volte a settimana per 3 settimane consecutive in un ciclo di 4 settimane.
Nello studio attuale, i ricercatori hanno assegnato 34 pazienti ( età media, 64 anni; intervallo, 44-78; 56% uomini ) con carcinoma pancreatico localmente avanzato a ricevere 4 cicli di Gemcitabina di 21 giorni ( 1.000 mg/m2 al giorno 1 e 8 ) e Adavosertib ( una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8 e 9 ), con concomitante radioterapia durante i cicli 2 e 3.
Sono stati valutati quattro livelli di dose di Adavosertib, che vanno da 100 mg a 175 mg.
La dose massima tollerata di Adavosertib somministrata in associazione con Gemcitabina e radioterapia rappresentava l'endpoint primario dello studio.
Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e l'attività farmacodinamica di Adavosertib nei tessuti surrogati.
Il follow-up mediano al momento dell'analisi dei dati era di 15 mesi.
Più della metà di tutti i pazienti nello studio ( 53% ) ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4.
Gli eventi avversi più comuni comprendevano: nausea, vomito, neutropenia febbrile, affaticamento e febbre.
Tossicità limitante la dose si è verificata in 8 pazienti e includeva anoressia / nausea ( n = 2 ) e affaticamento ( n = 2 ).
Sulla base di un tasso di tossicità target dose-limitante di 0.3, i ricercatori hanno identificato 150 mg come dose massima tollerata e dose raccomandata di fase 2 di Adavosertib.
La differenza nella dose massima tollerata rispetto allo studio precedente potrebbe essere il risultato della radioterapia o del lungo intervallo ( 105 giorni ) durante il quale è stata valutata la tossicità.
La sopravvivenza globale mediana tra tutti i pazienti è stata di 21.7 mesi ( IC 90%, 16.7-24.8 ) e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 9.4 mesi ( IC 90%, 8-9.9 ).
I campioni bioptici del follicolo pilifero hanno mostrato evidenza di inibizione di Wee1 con ridotta fosforilazione della chinasi ciclina-dipendente 1 ( CDK-1 ) alla colorazione immunoistochimica alla dose di 150 mg di Adavosertib.
La relazione dose-risposta osservata nello studio ha indicato che Adavosertib esercita un efficace controllo del tumore primario. ( Xagena )
Fonte: Journal of Clinical Oncology, 2019
Xagena_OncoGastroenterologia_2019
